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富脂膳食預(yù)防膀胱結(jié)石 | 清華大學(xué)藥學(xué)院王釗課題組發(fā)文報導(dǎo)富脂飲食能夠降低原發(fā)性膀胱結(jié)石發(fā)生的風(fēng)險
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2021年9月8日，清華大學(xué)藥學(xué)院王釗課題組，在飲食中脂肪成分與原發(fā)性膀胱結(jié)石形成關(guān)系及機(jī)制方面取得重要進(jìn)展。最新研究成果以“Ample dietary fat reduced the risk of primary vesical calculi by inducing macrophages to engulf budding crystals in mice”為題，在線發(fā)表于藥學(xué)領(lǐng)域知名學(xué)術(shù)期刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》（APSB）。該研究揭示了在原發(fā)性膀胱結(jié)石模型中，當(dāng)飲食中富含脂肪時，膀胱上皮細(xì)胞可以通過分泌更多的趨化因子14（C-X-C motif chemokine ligand 14，CXCL14），進(jìn)而招募更多的巨噬細(xì)胞，使得巨噬細(xì)胞可以更好的發(fā)揮吞噬結(jié)石形成初期晶體萌芽的作用，最終降低了原發(fā)性膀胱結(jié)石的形成。
古老疾病形成：與脂肪有何關(guān)系？
原發(fā)性膀胱結(jié)石是一種古老的疾病，但其形成機(jī)制尚不清楚。貧困地區(qū)營養(yǎng)不良的兒童是原發(fā)性膀胱結(jié)石主要的患病人群。
隨著母乳喂養(yǎng)和乳制品攝入的增加，膀胱結(jié)石的發(fā)病率逐漸降低。
以往研究者認(rèn)為乳制品中的蛋白質(zhì)是預(yù)防膀胱結(jié)石形成的主要因素，但乳制品中其他營養(yǎng)成分如脂肪的作用被忽視了。
本文探討了飲食中脂肪成分與原發(fā)性膀胱結(jié)石形成的關(guān)系和分子機(jī)制，以期發(fā)現(xiàn)有效降低該病發(fā)病率的干預(yù)措施。
構(gòu)建原發(fā)性膀胱結(jié)石模型：富脂飲食降低疾病發(fā)生
首先，作者使用DL-酒石酸膽堿創(chuàng)新性地構(gòu)建了一種原發(fā)性膀胱結(jié)石小鼠模型，與常用的三聚氰胺和乙二醇模型相比，該方法是目前誘導(dǎo)膀胱結(jié)石而不造成腎臟損傷的唯一方法。
為了檢測脂肪成分對原發(fā)性膀胱結(jié)石形成的影響，作者分別用富脂飼料（HF）、正常飼料（NF）和低脂飼料（LF）喂養(yǎng)小鼠，進(jìn)行為期20周的飲食干預(yù)。
如圖一結(jié)果顯示，富脂飲食組小鼠的膀胱內(nèi)沒有結(jié)石，而正常和低脂飲食組小鼠的膀胱結(jié)石發(fā)病率為100%。提示了富脂飲食能夠降低小鼠原發(fā)性膀胱結(jié)石的發(fā)生。
圖一 富脂飲食可以降低原發(fā)性膀胱結(jié)石的發(fā)病率
作用機(jī)理探究：富脂飲食如何減緩結(jié)石形成
在探究富脂飲食減緩小鼠原發(fā)性膀胱結(jié)石形成機(jī)制時，作者選擇短期4周飲食干預(yù)的時間點。
通過檢測影響結(jié)石形成的鈣、酒石酸濃度，各種無機(jī)鹽離子水平，影響鈣吸收激素水平等指標(biāo)的變化，推測出可能是生物學(xué)性質(zhì)的改變，而不是物理化學(xué)的變化，影響了結(jié)石的形成。
富脂飲食組小鼠尿液和血液中較高水平的游離脂肪酸參與了維持該組小鼠膀胱上皮組織正常微觀結(jié)構(gòu)的作用。
進(jìn)一步通過轉(zhuǎn)錄組測序，對三組小鼠膀胱組織RNA轉(zhuǎn)錄組測序的結(jié)果進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，富脂飲食組（HF組）小鼠膀胱組織中CXCL14的表達(dá)顯著升高（圖二）。
圖二 富脂飲食組膀胱上皮細(xì)胞中CXCL14的表達(dá)顯著升高
階段一：厘清M2巨噬細(xì)胞的參與
巨噬細(xì)胞活化可分為“經(jīng)典”/M1和“替代”/M2，它們在免疫和炎癥反應(yīng)中扮演相反的角色。
作者進(jìn)一步通過選擇M1和M2巨噬細(xì)胞特異性的標(biāo)記物，來區(qū)分各組小鼠膀胱組織中的M1和M2兩種類型的巨噬細(xì)胞。
圖三 富脂飲食組小鼠膀胱上皮細(xì)胞通過招募更多的巨噬細(xì)胞發(fā)揮吞噬作用
圖三的結(jié)果顯示三組小鼠膀胱組織M1型（CD68+/F4/80+）巨噬細(xì)胞數(shù)無明顯差異，而HF組的M2型（CD163+/F4/80+）巨噬細(xì)胞數(shù)顯著高于其他兩組。
上述結(jié)果提示可能主要是M2巨噬細(xì)胞參與了晶體的清除過程。
階段二：驗證脂肪酸的影響
為了進(jìn)一步驗證脂肪酸的作用，作者在體外培養(yǎng)了人膀胱上皮HCV-29細(xì)胞，通過向HCV-29細(xì)胞培養(yǎng)基中添加不同濃度的游離脂肪酸，然后測定細(xì)胞和培養(yǎng)基上清中CXCL14的表達(dá)情況。
結(jié)果顯示（如圖四），額外添加游離脂肪酸24小時后，會使得HCV-29細(xì)胞和細(xì)胞培養(yǎng)基上清中CXCL14的表達(dá)量均顯著升高，并且CXCL14升高的趨勢與脂肪酸的添加量呈正比，因此，進(jìn)一步證實添加脂肪酸提升了HCV-29細(xì)胞分泌CXCL14表達(dá)。
圖四 脂肪酸的添加使得HCV-29細(xì)胞通過分泌CXCL14進(jìn)而促進(jìn)巨噬細(xì)胞發(fā)揮吞噬晶體的作用
在原發(fā)性膀胱結(jié)石模型中，晶體會逐漸聚集在膀胱組織的粘膜層。
在富脂飲食模式下，由于較多脂肪的攝入，一方面使得膀胱組織的粘膜層可以維持其正常的組織結(jié)構(gòu)，另一方面血清和尿液中游離脂肪酸含量的升高促進(jìn)了膀胱上皮分泌更多的CXCL14蛋白，CXCL14蛋白進(jìn)一步能夠誘導(dǎo)局部巨噬細(xì)胞向M2型分化，進(jìn)而發(fā)揮有效清除晶體的作用。
在低脂飲食模式下，膀胱組織粘膜層細(xì)胞的完整性被破壞，晶體加速堆積，進(jìn)而導(dǎo)致原發(fā)性膀胱結(jié)石的形成。
綜上，研究表明富脂飲食可以降低小鼠原發(fā)性膀胱結(jié)石的發(fā)生，其主要機(jī)制是富脂飲食提高了機(jī)體內(nèi)脂肪酸水平升高，并通過招募巨噬細(xì)胞向膀胱上皮組織的遷移，誘使巨噬細(xì)胞吞噬結(jié)石形成初期晶體的萌芽，從而預(yù)防結(jié)石的形成。實驗結(jié)果表明膳食脂肪對維持膀胱生理功能和預(yù)防原發(fā)性膀胱結(jié)石具有重要意義，本研究為臨床預(yù)防膀胱結(jié)石的形成提供了干預(yù)方法和措施。
清華大學(xué)藥學(xué)院王釗教授為本文通訊作者，藥學(xué)院博士生陳輝玲和胡凱強為共同第一作者。實驗室成員博士生梁亞茹、高鈺琪、曾晨葉、徐康，北京協(xié)和醫(yī)院泌尿科喬逸醫(yī)師，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院裘瑩副教授、藥學(xué)院劉清飛副教授等為本研究工作做出了重要貢獻(xiàn)。本研究得到了國家自然科學(xué)基金(81974503、81871095)、國家科技部重點研發(fā)計劃(2018YFC2000304)、海外重點研發(fā)計劃(2016YFE0113700)、北京市自然科學(xué)基金（7202096）項目的支持與資助。
生物醫(yī)藥與裝備研究所
生物醫(yī)藥與裝備研究所于2016年成立，由王釗教授擔(dān)任所長，該團(tuán)隊致力于生命科學(xué)、生物醫(yī)藥、醫(yī)療裝備、生物相關(guān)的流體力學(xué)與機(jī)械設(shè)計、食品安全和營養(yǎng)等多領(lǐng)域深入研究，并專注于ECMO血泵、健腦儀、助眠系列產(chǎn)品、家用齲態(tài)風(fēng)險預(yù)測評估系統(tǒng)、防齲即食營養(yǎng)食品、果蔬保鮮等多種產(chǎn)品的開發(fā)與應(yīng)用，同時獲得多項相關(guān)專利授權(quán)。
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